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房玄龄的个人品德也极为人们所称赞。他是一位孝子，就是对继母也是至孝。继母病了，他请医抓药，每当医生过门，他都哭泣着垂手侍立；继母死了，他居然因伤心而不能进食，以至骨瘦如柴。对父亲就更不用说了，他的父亲卧病一百多天，俗语说，“久病床前无孝子”，房玄龄却始终如一服侍父亲，从来都是和衣而卧，其尽心尽意，是可以想见的。房玄龄的这种个人品德，对他日后有大的成就，起到了重要的作用。
当时，隋朝的吏部侍郎（专管选拔调整官吏的人事工作）高孝基就评论说：“我见过的年轻人多了，从未见过像他这样的人，房玄龄将来一定会成为了不起的人。”
李渊在太原起兵反隋时，房玄龄正任隋朝的隰城（在今山西汾阳）尉。李渊派其子李世民带兵去平定渭水以北地区，房玄龄经过分析比较，认为隋朝灭亡只是迟早的事，而在诸支起义军中，唯有李唐政权深明大义，极得民心，又能礼贤下士，将来必定能据有天下，于是，他就毅然抛弃了隋朝的官位，投奔了李世民。当时，李世民距他有八百里之遥，他“杖策谒于军门”，拜见了李世民。一谈之下，大为投机，李世民即委以渭北道行台记室参军的重要职务，把他当作重要谋士看待。从此，李世民与房玄龄结下了不解之缘，在此后的三十多年中，两人密切合作，使李世民成为一代明君，房玄龄也成为一代名相。
房玄龄跟李世民一起参加了许多次战斗，在平定隋朝大将王世充的战斗中，房玄龄积极出谋划策，为取得这场关键性战役的胜利立下了功勋。在战斗的间隙，房玄龄陪同李世民去拜见一个叫王远知的道士，据说此人道行高深，能上知一千年，下知五百年，他们化装成普通人，“微服”私访，那王知远却一看即知，告诉李世民说：“方作太平天子，愿自惜也。”从这以后，房玄龄更加尽心尽力地辅佐李世民，坚定了他追随李世民、辅其为天下英主的意愿。
李世民因赫赫战功而被封为秦王，又官居唐朝特设的“天策上将”，势力很大。李世民还极其善于招揽人才。在秦王府中，就有所谓的“十八学士”，房玄龄、杜如晦多谋善断，陆德明、孔颖达精通经学，姚思廉擅长文史，虞世南以书法名世，其余十余人也是当时的人杰才俊。在这“十八学士”当中，房玄龄居其首。在秦王府的十多年中，为秦王李世民招致人才，是房玄龄的重要任务之一。
《旧唐书·杜如晦传》记载，起初，杜如晦做李世民的兵曹参军，其职责是帮助训练士兵，不是一个十分重要的职位。后来，秦王府中的人派往各地的越来越多，杜如晦也要被调到外地去。房玄龄听说了，赶忙跑去对李世民说：“王府中的英俊才杰被调出的越来越多了，别的人我都不觉得可惜，只有杜如晦不能调走，他是个其智能识大局、其才可安天下的大才，您如果还想经营四方，取得天下的话，非此人不可。”
李世民听了以后，十分感激地说：“如果不是您提醒我，我差点失去了这个人才。”李世民立即撤销了调令，重用杜如晦。以后以多年的实践证明，房玄龄的认识是正确的，杜如晦在评断大事上，极有见地，以致有了“房谋杜断”这一说法。二人密切配合，为唐代的安定和繁荣作出了重要贡献。
在随李世民的东征西战中，房玄龄每到一处，十分注意搜集当地的民情习俗及前代的文献资料，为他以后制订决策提供了丰富的材料。在平定各地的起义军以后，房玄龄被李世民封为临淄侯，升任为秦王府记室，掌管一切军政文书，有许多文件需要他亲自起草，他才思敏捷，文辞优美，气度恢宏，史书上称他“在秦府十余年，常典管记，每军事表奏，驻马立成，文约理瞻，初无稿草”。
后来，太子李建成在唐高祖李渊的支持下与齐王李元吉联合，共同迫害秦王李世民。一次，李建成请李世民赴宴，于酒中置毒，李世民饮后腹中暴痛，被送回家里，呕血数升才保住性命。还有一次，李建成借陪父皇打猎的名义，特意为李世民准备了一匹烈马，等到李世民骑马追逐一头麋鹿时，烈马狂性发作，把李世民甩出了一丈多远，差点摔死。后来，李建成又与李元吉密谋，准备在替李元吉出征饯行的宴会上杀死李世民。兄弟相残已到了水火不相容的地步。房玄龄极力主张当断则断，先下手除掉李建成和李元吉，在房玄龄等人的极力催促下，李世民在秦王府召开了紧急军事会议，决定在玄武门埋伏兵马，趁李建成上朝之机杀死他。
在“玄武门之变”中，李世民杀死了李建成和李元吉，自己当了太子，不久又当了皇帝。
李世民当了皇帝后，曾经论功行赏，史书有一段很有意思的记载，兹摘译如下：
九月二十四日，皇上亲自确定了长孙无忌等人的爵位、封邑，叫陈叔达在殿下唱名宣示给大家，并且说：“我叙定你们的功赏，可能有不恰当的，应该各自谈谈。”当时，诸将争功，乱哄哄地闹个不停。淮安王李神通（李世民的叔父）说：“臣在关西举兵，首先响应起义的大旗。而房玄龄、杜如晦等人专靠耍笔杆子，功劳在我上面，我心里不服气。”皇上说：“叔父虽然首先响应起义举兵，大概也是为了免祸。后来，窦建德吞并山东时，叔父全军覆没；刘黑闼再度叛乱来攻，叔父又被打得望风而逃。而房玄龄等人如同张良一样运筹帷幄，坐在那里就安定了社稷，论功行赏，本来该在叔父的前面。叔父是国家至近的亲人，对于您，我还有什么可以吝啬的呢？只是不能凭私情而随便封赏罢了。”诸将这才说：“皇上真是公道极了，即便是对淮安王，也没有私心，我们难道还敢不安分吗？”于是都心悦诚服。
公元630年，即唐太宗李世民登基后第四年，房玄龄被提升为尚书左仆射，行宰相之职，在其后的近二十年中，他一直连任相职，直至七十岁病逝。
在任相职期间，房玄龄可谓至忠至勤，而且成绩卓著，堪称能相。史书上这样称赞他：“任总百司（总管政府中的各个衙门），虔恭夙夜（日日夜夜地谨慎虔诚地处理各类问题），尽力竭节，不欲一物失所（不让一件事办不妥当）。”
在选拔人才方面，房玄龄十分谨慎。唐太宗曾经说过：“选用官吏是一件不可掉以轻心的事，用一君子，则许多君子就会慕名而来；若用一小人，许多小人也就会钻营而来。”房玄龄知人善任，常向太宗推荐合适的人才，委以重任。
太宗的太子李治的府中有一位太子右卫率（主管太子的保卫），名叫李大亮，房玄龄很看重他，说他为人耿直，有西汉忠臣王陵、周勃的气节，可委以重任。不久，李大亮就被任命为房玄龄的副手。房玄龄在用人方面，既不拘一格，又不求全责备，能够扬其长而避其短。但如果一时找不到合适的人选，他也宁缺勿滥，决不做滥竽充数之举。如管理财政申报开支的部门，很长时间没有人选，但房玄龄认为这个部门关系到“天下利害”，是“民力所系”的地方，“宁虚其位，而不以与人”。他这样做，有时会招致别人说闲话，说他在授权方面十分吝啬。但他为了国家的利益，从不计较个人的声誉。对于朝廷上的一些琐事，他几乎事无巨细，一概过问，不仅定期审查吏治、司法的得失优劣，甚至连宫室的营选、武库里的存储数目，他都要一一过问。史书说他“事无巨细，咸当留意”，其认真负责的精神，着实令人感动。
在对李世民的进谏方面，他也做得很突出，虽未能像魏征那样屡屡犯颜直谏，也能坦陈己意。其实，魏征对他也是很佩服的，魏征曾经说过，在事必躬亲、言无不尽方面，自己不如房玄龄。
一次，唐太宗忽然问周围的大臣说：“自古以来，草创开国的皇帝，把皇位传给子孙，多出败乱的原因何在呢？”房玄龄直言不讳地说：“那都是因为皇上宠爱子孙，而子孙生长深宫，自幼享惯富贵，不识人间情伪，不懂国家安危，不能磨练才干的缘故。”
唐太宗也有过不少荒唐之举，如对高丽发动战争，不仅给高丽人民带来了灾难，也给本国人民带来了惨重的损�